IVF’te Başarıyı Etkileyen Faktörler
Her geçen gün yeni tekniklerin ve imkanların gelişmesine rağmen tüp bebek tedavilerinde başarı oranları henüz istenilen düzeylere gelememiştir. İlk tüp bebek bebeğinin 1978’de dünyaya gelmesi ile birlikte gebelik oranlarını yükseltmek ve başarıyı etkileyen faktörleri araştırmak için yoğun çalışmalar başlamıştır.
Başarıyı etkileyen faktörler konusunda her geçen gün yeni bilgiler ortaya atılmasına rağmen ancak bir kısmının gerçekten etkisi olduğu kanıtlanmıştır. Belirtilen bazı faktörlerin etkileri ise daha sonra gösterilememiş veya halen tartışmalıdır.
Ülkeler ve merkezler arasında başarı oranları çok farklılık göstermektedir. Farklı ülkelerden ve değişik merkezlerden bildirilen gebelik oranları % 15-65 arasında değişmektedir.
Unutulmaması gereken en önemli konu ise tüp bebeğin bir ekip işi olduğudur. Ekipte yer alan doktor, hemşire, biyolog, embriyolog ve diğer çalışanların koordineli ve hasta ile uyum içerisinde çalışması son derece önemlidir.
Merkezler arasında gebelik oranlarının bu kadar farklı bildirilmesinin çeşitli nedenleri vardır.
Başlıca nedenler şunladır:
1. Tedaviye alınan hastalar arasında farklılık olması (hasta seçimi)
a. Merkezlere müracaat eden hastaların yaş grupları arasında farklılıklar olması
b. Tedaviye kabul edilen hastalara belli bir yaş sınırı konulması
c. Tedavisi olumsuz seyreden hastalarda tedavinin iptal edilmesi veya transferin yapılmaması, iptal için farklı kriterlerin kullanılması
d. Merkezin başarısını düşük göstermemek için tedavi şansı çok düşük olan çiftlerin tedaviye alınmaması
e. Tedaviye gelen hastaların problem veya hastalıklarının farklı olması
2. Merkezlerde çalışan infertilite uzmanları veya laboratuarda çalışan embriyolog ve biyologların yeterli eğitim ve deneyimlerinin olup olmaması
3. Merkezlerin teknik olanakları, yeni teknikleri uygulama veya çalışanlarının yeni çıkan tedavi yöntemlerini öğrenme ve uygulama imkanlarının olup olmaması
4. Bazı ülkelerde donör oosit ve donör sperm uygulamasının serbest olması. Başka bir genç bayandan alınan yumurta (donör oosit) veya sperm bankasından alınan sperm ile tüp bebek uygulaması yapılabilmektedir. Ciddi yumurta ve sperm sorunu olan çiftlere bu şekilde yapılan uygulamada sorunlar belli ölçüde aşılmaktadır. Sonuçta bu uygulama ile çok düşük gebelik şansı olan hastalarda yüksek gebelik oranları elde edilmektedir.
5. Ülkeler arasında yasal veya etik sınırlamalar sonucu değişik uygulamaların yapılması
a. Transfer edilen embriyo sayısının sınırlanması
b. Embriyo transfer günü konusunda sınırlama (2 gün)
c. Embriyo, sperm veya testis dokusu dondurma konusunda sınırlamalar
d. Preimplantasyon genetik tanı (PGT)
6. Gebelik oranları bildirilirken, gerçekte tam olarak neyin bildirildiği önemlidir.
a. Hasta başına, yumurta toplama işlemi veya embriyo transferi başına gebelik oranı
b. Gebelik testi pozitif (kimyasal gebelikler dahil edilmiş)
c. Ultrasonda gebelik kesesinin görülmesi (gebelik kesesi pozitif)
d. Ultrasonda fetus ve kalp atışlarının görülmesi (kalp atışı pozitif)
e. Düşüklerin dahil edilip edilmemesi
f. Canlı doğum oranları (baby-take-home rate) : En önemlisi budur.
7. Gebelik oranlarının merkezler tarafından yanlış veya abartılı bildirilmesi
Hasta faktörü:
Hasta faktörleri arasında en belirleyici olanları sırayla şunlardır:
1.Kadın yaşı
2.Bazal FSH düzeyleri
3.Tüp bebek uygulama nedeni (erkeğe ve kadına bağlı bir veya birden fazla sorun)
4.Kullanılan ilaçlar (stimülasyon ilaçları ve luteal faz desteği)
5.Hastanın tedavi sürecine uyumluluğu (ilaç kullanımı, düzenli kontrollere gelmesi)
Kadın yaşı:
Özellikle yaş 35’in üzerinde olduğu zaman olumsuz yönde etkileyen bir parametredir. 40 yaşın üzerindeki bayanlarda ise gebelik oranları çok daha belirgin şekilde düşmektedir.
1. Over (yumutalık) rezervinin azalması (yüksek FSH)
2. Gelişen folikül sayısının ve elde edilen yumurta sayısının az olması
3. Yumurtaların uygun kalitede olmaması
4. Yumurtalarda genetik veya kromozomal problem riskinin fazla olması
Over (yumurtalık) rezervi:
Adetin 2.veya 3. günü FSH,E2 ve LH değerlerinin incelenmesi over rezervleri hakkında önemli ip uçları verebilir. Ancak FSH’ ın düzeyleri konusunda farklı görüşler mevcuttur. Adetin 2-3. gününde yapılan FSH değerinin 15 IU/mL’ nin üzerinde olan bayanlarda over reservinin düşük olduğu kabul edilmektedir. Ayrıca Klomifen sitrat testinde de FSH (3. gün) ve FSH (10. gün) değerleri toplamının 25 IU/mL veya üzerinde olması yine düşük over rezervi olarak kabul edilmektedir.
Adetin 2-3. gününde saptanan yüksek E2 değerleri de düşük over cevabının habercisi olabilmektedir.
Ayrıca son çalışmalar, adetin her döneminde kanda bakılabilen AMH (anti-müllerian hormon) seviyeside kadınlarda yumurtalık rezervi ve yumurtalıkların hormon ilaçlarına nasıl cevap vereceği hakkında önemli bilgiler verdiğini göstermektedir. AMH seviyeleri FSH gibi ilerleyen yaşa bağlı kadınlarda yükselmektedir ve azalmış yumurtalık rezervine işaret etmektedir.
Erkek faktör:
Erkek faktörün başarıya etkisi de sorunun ne olduğuna bağlıdır. Azoospermi olgularında obstrüktif (sperm kanallarında tıkanıklık) ve non-obstrüktif (sperm kanallarında tıkanıklık olmaması) oluşuna göre döllenme sonuçları değişmektedir. Non-obstrüktif azoospermi de gebelik oranları düşmektedir. Ayrıca bu erkelerde kromozom bozukluğu (sayısal veya yapısal) bulunma riski daha fazla olduğundan böyle bir durumun olması halinde gebelik şansı ileri derecede azalmaktadır. Mikroenjeksiyon (ICSI-IMSI) uygulandığı taktirde sperm sayı düşüklüğü ve sperm morfoloji bozukluğu genellikle gebelik oranlarını olumsuz etkilememektedir.
Tüp bebek laboratuarının başarıya etkisi:
IVF uygulamalarının kalbi olarak nitelendirilebilecek olan tüp bebek laboratuarı gerek çalışanlar, gerek kullanılan malzeme ve teknikler açısından sistemin başarısında en önemli faktörlerden birisini oluşturmaktadır.
Laboratuarda çalışanların konu ile bilgi, beceri ve deneyimleri son derece önemlidir. Laboratuarda önemsiz gibi düşünülebilecek küçük ayrıntılar gebelik sonuçlarını önemli düzeyde etkilemektedir. Örneğin; işlemler sırasında yumurta manipulasyonunun gereğinden uzun sürmesi, inkübatör kapağının fazla açılıp kapatılması ( inkubator sayısı ne kadar fazla ise başarı o kadar artmaktadır. Merkezimizde 8 adet inkubatör mevcuttur.) gebelik oranlarını düşürmektedir. Gereken sterilite kurallarına uyulmaması, inkübatörlerin pH ve gaz ayarlarının uygun olmaması, işlemlerin tecrübeli kişilerce yapılmaması başarısızlıkta önemli rol oynamaktadır. Laboratuarda kullanılan malzemeler non-toksik olmalıdır. Embriyoların gelişim evrelerine göre uygun kültür mediumları kullanılmalıdır.
Yumurta (oosit) sayı ve kalitesinin başarıya etkisi
Tüp bebek uygulamalarında yumurta toplama günü elde edilen yumurta sayısı kadar yumurtaların kalitesi de önemlidir. Elde edilen yumurtalardan iyi kalitede olanları (MII) işlemlere alınmaktadır. Başarılı bir döllenme, bölünme ve gelişmesini yapabilmesi için yumurtanın kalitesi son derece önemlidir.
Yumurtanın kalitesini ve olgun olup olmadığı şu şekilde belirlenmektedir:
İmmatür oosit (profaz): Polar cisim yok, germinal vezikül koyu, kompakt kumulus mevcuttur.
MI oosit (metafaz I): Polar body yok, germinal vezikül yok, kumulus geniş ve oosit açık renktir.
MII oosit (metafaz II): Polar cisim var, ooplasma düzgün, kumulus geniş görünümlüdür.
Postmatür oosit: Kumulus yığın halinde veya yok, polar cisim var, ooplasma koyu görünümlüdür.
Dejenere oosit (atretik): Kumulus yok, polar cisim ve çekirdek dejenere görünümlü, vakuol mevcuttur.
Döllenme potansiyeli en yüksek yumurtalar MII olanlardır. MI oositler de bir süre laboratuarda kültürden sonra MII hale gelebilmekte, ICSI sonrası döllenebilmektedir.
Yumurta kalitesini etkileyen en önemli faktörler ise şunlardır :
1. Kadın yaşı
2. FSH düzeyi
3. Stimülasyon (ilaç kullanımı), HCG dozu ve zamanlaması: Stimülasyon ve takiplerin doğru olarak yapılması, ilaçların uygun dozda ve zamanında kullanılması tedavinin başarısı ve hiperstimülasyon sendromu açısından önemlidir.
HCG iğnesi doğru gün ve zamanda yapılmalı, erken veya geç yapılması sonucu olumsuz etkileyebilmektedir.
Gonadotropinlerin çok yüksek dozda ve uzun süreyle kullanıldığı hastalarda yumurta kalitesi daha düşük olmaktadır.
4. Yumurta toplama işleminin zamanında ve uygun şekilde yapılması
5. Genetik bozukluklar
Döllenme, embriyo bölünme ve gelişmesinin başarıya etkisi:
Fertilizasyon (Döllenme) oranlarının yüksek olması gelişecek embriyo sayısını olumlu yönde etkilemektedir. Eğer döllenme oranları düşük olur, az sayıda embriyo gelişirse ve onların kaliteleri de düşük olursa gebelik oranları belirgin olarak düşmektedir. Gelişen embriyo sayısı ve kaliteleri pek çok faktöre bağlıdır. Her şeyden önce hastadan toplanan yumurtaların sayı ve kalitesine bağlıdır (hasta faktörü). Genç hastalarda gebelik sonuçlarının daha iyi olmasının başlıca nedeni budur. Ayrıca, genç bayanların yumurtalarında kromozom bozukluğu bulunma riski daha düşüktür. Buna rağmen embriyolarının yaklaşık %20-40’nda kromozomal bozukluk vardır (anöploidi). Yaş ilerledikçe yumurta sayısı ve kalitesi düşmekte ve embriyolarda kromozom bozukluğu bulunma riski artmaktadır. Bir diğer faktör ise spermin kalitesidir. Özellikle morfolojik olarak ciddi problemleri olan spermler ile yapılan işlemler sonucu gelişen embriyoların daha az kalitede olduğu bilinmektedir. Bu nedenle enjeksiyon için en iyi spermlerin seçilmesi çok önemlidir. Son zamanlarda kullanılmaya başlanılan ve yüksek büyütme ile en kaliteli spermin bulunabilmesine imkan sağlayan IMSI sistemi, merkezimizde kullanılmakta ve ciddi sperm problemi olan infertil çiftlerimizde kaliteli embriyoların gelişmesine ve daha yüksek gebelik oranları elde etmemize imkan sağlamaktadır. Embriyo bölünme ve gelişimi üzerinde etki eden önemli faktörlerden biri de kuşkusuz tüp bebek labaratuarının koşulları ve orada görevli embriyolog ve biyologların bilgi ve deneyimlerine bağlıdır.
Gelişen embriyoların kalitesi şu özelliklerine göre kaliteleri değerlendirilmektedir:
1.) 2. ve 3. Gün embriyolarında, embriyoyu oluşturan blastomerlerin (hücrelerin) büyüklük ve şekillerinin simetrik olması ve embriyo içindeki fragmanların yüzdesi (hücresel artık) (fragmantasyon)
2.) 5. Gün Blastosist dönemi embriyolarda ise bebeği oluşturan içi hücre kitlesinin ve plasentayı oluşturan trofoektoderm hücrelerin yapısı
